Isak Samokovlija je rođen u Goraždu, tada dijelu Austro-Ugarskog carstva, 3. septembra 1889 u porodici sefardskih (španskih) jevreja. Njegova porodica se doselila iz Samokova u Bugarskoj, po čemu su dobili prezime Samokovlija.
Nakon djetinjstva provedenog u Goraždu, odlazi u Sarajevo i završava Prvu gimnaziju, te studira medicinu u Beču. Nakon studija, radio je kao ljekar u Goraždu, Fojnici i Sarajevu. Svoju prvu pripovjetku “Rafina avlija” objavljuje 1927. a dvije godine kasnije izlazi i prva zbirka pripovijetki “Od proljeća do proljeća” u izdanju Grupe sarajevskih književnika.
Početak Drugog svjetskog rata dočekuje u bolnici Koševo u Sarajevu gdje je bio šef jednog odjeljenja. Ubrzo dobija otkaz i biva prinuđen nositi žutu traku s Davidovom zvijezdom, kojom su nacisti obilježavali sve Jevreje. Nakon proglašenja NDH zatvoren je od strane ustaša, te kasnije prebačen u izbjeglički logor na Alipašinom mostu u Sarajevu. U proljeće 1945. uspijeva pobjeći od ustaša koji su ga prinudno vodili sa sobom, te se krio sve do oslobođenja zemlje.
Po završetku Drugog svjetskog rata drži razne pozicije u bosanskohercegovačkim i jugoslavenskim književnim krugovima. Uređivao je književni časopis “Brazda” od 1948. do 1951., a poslije toga je sve do smrti bio urednik u Izdavačkom preduzeću “Svjetlost”.
Na njegovo književno djelo mnogo je utjecalo odrastanje uz rijeku Drinu u Goraždu. Ivo Andrić ga je nazvao jednim od najboljih pisaca koje je Bosna i Hercegovina dala, a Meša Selimović je rekao kako je Samokovlija, izuzmemo li Andrića, najbolji bosanski pripovijedač poslije Kočića.
Umro je 15. januara 1955. u Sarajevu. Sahranjen je na starom jevrejskom groblju na strmoj padini Trebevića.